Artículo de la Dra. Paula Pifarré
Más de 260 millones de personas sufren de depresión en el mundo
La semana pasada la Sociedad española de Medicina Estética (SEME) publicó en sus redes sociales una noticia del periódico La Razón, donde se comentaba el uso de toxina botulínica (TBX) para aliviar los síntomas asociados a los trastornos depresivos.
Recientemente, se ha publicado un Scientific Reports en una revista de alto impacto dentro de la comunidad científica, la revista Nature. El artículo liderado por Stark y colaboradores describe la modulación de la actividad neuronal frente a una emoción facial del sistema nervioso central por la aplicación de la Toxina botulínica de tipo A.
El grupo liderado por Eric Finzi publicó por primera vez en el 2006 un reporte de ensayos clínicos donde se describió el efecto beneficioso del tratamiento con TBX sobre la glabela en pacientes con trastornos depresivos. En este estudio realizaron el tratamiento con 10 mujeres que previamente habían sido diagnosticadas con trastornos depresivos colocándoles 5 puntos de inyección de TBX. Independientemente de si se encontraban tomando o no algún medicamento para la depresión, 8 semanas después del tratamiento, 9 mujeres ya no presentaban sintomatología para ser diagnosticadas con depresión.
En el año 2012 Wollmer y colaboradores lanzan el primer ensayo clínico controlado para ver el impacto del tratamiento con TBX en la depresión. En él un grupo de 30 mujeres y hombres fueron distribuidos al azar para recibir tratamiento con toxina botulínica o placebo siguiendo el protocolo de Finzi. Todos los pacientes del estudio cumplían con el diagnóstico de depresión (de media a moderada) utilizando 3 escalas clínicas diferentes. Además, estos pacientes estaban recibiendo tratamiento con al menos un fármaco para tratar su condición. Los hombres recibieron 39 unidades de TBX, mientras que las mujeres 29 unidades, respondiendo a las diferencias anatómicas en la masa del músculo glabelar. En este estudio, el tratamiento con TBX mostró una mejora significativa de los síntomas a más del 40% tras dos semanas, siendo el máximo a las seis semanas, y con un índice de remisión total del 33%.
Un segundo ensayo clínico controlado fue llevado a cabo en 2014 por el mismo grupo de Finzi y colaboradores. Participaron 74 mujeres y hombres, que fueron asignados de forma aleatoria para recibir TBX o placebo. No se requería que los pacientes tuvieran un tratamiento antidepresivo pero, quienes estaban tomando medicación, debían mantenerlo estable previo al estudio. Los resultados fueron similares, la TBX demostró una mejora de los síntomas en la mayoría de los pacientes, una remisión total del 21% que no realizaban otro tipo de tratamiento y del 36% en combinación con otra terapia.
Este estudio complejo tenía un diseño cruzado. Los pacientes recibían en una primera instancia Toxina o Placebo, pero luego eran intercambiados de grupos. Esto determinó que independientemente de cuándo se inicia el tratamiento, en ambos casos se redujo la sintomatología de depresión al cabo de 6 semanas de recibir TBX. Manteniéndose hasta 24 semanas en aquellos que la recibieron en primer lugar la toxina.
Un estudio colaborativo entre todos los investigadores, permitió concluir que el ratio de respuesta al tratamiento con TBX es de un 54,2% frente al 10,7% de placebo. Por su parte, la remisión total es de un 30,5% en TBX frente al 6,7% del efecto placebo.
En el año 2017 Zamanian y colaboradores, llevaron a cabo un nuevo estudio con 28 pacientes inyectados en la glabela. A las 6 semanas post-tratamiento, el 40% de los inyectados con TBX presentaban mejoras frente al 12% del placebo.
El ensayo clínico más grande se llevó a cabo en 2020 por Brin y colaboradores. Se trabajó con 255 pacientes mujeres, todas con un score o puntaje mayor a 18 en la escala HAM-D. Estos pacientes se dividieron en 4 grupos, y se ensayaron dos dosis de toxina y placebo (30 unidades y 50 unidades). Se recolectaron datos al cabo de 3, 6, 9 y 18 semanas. Para las dosis de 30 unidades, se observaron mejoras a partir de las 6 semanas, como previamente se había descrito. Para los que recibieron 50 unidades, los resultados no fueron mayores. Probablemente por el alto número de inyecciones a los que fueron sometidos, con un efecto negativo sobre el estado anímico de los participantes.
Si bien los efectos eran claros, se desconocía por el momento el mecanismo de acción hasta los artículos de Kruger (2022) y de Stark (2023) ambos publicados como Scientific reports de la revista Nature.
Ya había conocimiento de que la toxina botulínica era capaz de inhibir la liberación de Acetilcolina (Ach) neurotransmisor responsable de la contracción muscular en la placa neuromotora en la periferia. También se conocía que la Ach en el sistema nervioso central se encuentra aumentada en personas que padecen depresión. Esta podría haber sido una de las explicaciones de por qué funciona. Si bien se aplica en la periferia, podría viajar por los axones hasta el sistema nervioso y allí normalizar los niveles de Ach. Sin embargo, todos los estudios apuntan a que se trata de un efecto indirecto, más que un efecto directo sobre los niveles de Ach en el cerebro.
Existen varias hipótesis estudiadas, la primera de ellas iba alineada al cambio cosmético que producía el tratamiento con toxina. Este cambio generaba en las personas un mayor nivel de satisfacción con uno mismo, levantando así la autoestima y desencadenando un mayor bienestar. Sin embargo, no existe una correlación temporal entre el cambio estético y la mejora en la sintomatología de la depresión.
Una segunda hipótesis está relacionada a la mejora “social”. Al bloquear la expresión de las emociones negativas faciales por acción de la toxina sobre la zona glabelar se genera una actitud más positiva en el entorno de la persona. Esto se refleja en una actitud más positiva hacia la persona, mejorando la autoestima y disminuyendo las emociones negativas.
Las personas con depresión presentan una hiperactividad en los músculos corrugadores responsables de manifestar emociones de tipo “negativas”. Al paralizarlos, se inhibe la propiocepción negativa de la cara al cerebro, disminuyendo el refuerzo negativo de las emociones negativas en las personas con depresión.
La hipótesis se conoce como la hipótesis del feedback o retroalimentación facial. Esta hipótesis fue descrita por primera vez en 1988. Se basa en que las emociones expresadas y sentidas influyen una sobre la otra en forma de bucle o loop.
Ya en el siglo XIX uno de los pioneros en la interpretación de las emociones y descripciones fisiológicas del procesamiento emocional, Williams James, sentenció: “Evita expresar una pasión, y morirá”.
Actualmente se acepta que la contracción de la musculatura facial puede modular la experiencia emocional. En el artículo de Stark, se centran principalmente en estudiar la hipótesis del feedback facial. Para ello hacen un tratamiento del músculo de la glabela con TBX y miden la actividad neuronal en el cerebro frente a imágenes de caras alegres o enojadas a través de resonancia magnética.
Lo que observaron fue que la imposibilidad de hacer la mímica de la emoción, por la inhibición del músculo alteraba el procesamiento de la emoción por un área cerebral llamada amígdala. La misma es parte fundamental del cerebro responsable de la modulación de las emociones.
Estos resultados apoyan la hipótesis de que la función motora periférica es fundamental para la percepción de una emoción y afecta a los procesos cognitivos.
Figura 1- Imagen tomada de Stark et al, 2023)
En el estudio determinan que la comunicación entre los músculos faciales de la mímica y el cerebro es bidireccional.
Así la actividad de los músculos corrugadores es censada por la rama óptica del nervio trigémino. Es en el mesencéfalo donde establece una estación de relevo que proyecta axones al Locus Coeruleus y a la amígdala, y de aquí a la corteza prefrontal. Ambas estructuras son críticas para el procesamiento de las emociones.
La amígdala es el área responsable del balance entre las emociones. Su actividad neuronal se ve aumentada cuando se perciben emociones faciales de felicidad y de rabia.
En el artículo de Stark también describen la modulación de la actividad neuronal del giro fusiforme. En él se ha descrito un área responsable del procesamiento de expresiones faciales y del rostro. De hecho, los pacientes con prosopagnesia (dificultad para distinguir una cara conocida) tienen una disfunción del giro fusiforme. También está relacionado con una actividad diferencial para procesar las emociones faciales de alegría o rabia e interacciona con varias áreas del cerebro, incluida la amígdala. Durante el estudio no observaron cambios en el giro fusiforme al tratar con toxina durante el procesamiento de caras de rabia, pero sí de alegría. Esto ha dado evidencias de su relación con el sistema de gestión de emociones.
En el estudio de Kruger y colaboradores, describen que la disfunción del bucle de retroalimentación facial podría mitigar la sensación de emociones negativas. Esto provocaría a su vez una disminución de la activación de la amígdala en respuesta al estímulo emocional.
Por estos motivos, este tratamiento no estaría restringido a la depresión, sino que podría extenderse a otros trastornos, como los trastorno de personalidad (borderlines) que presentan una afectación grave de la capacidad de gestionar las emociones.
Como conclusión, el efecto de la toxina sobre la depresión parece ser multifactorial e involucra a la musculatura facial, a la señalización a través del nervio trigémino, a la amígdala y al giro fusiforme en el sistema nervioso central. Estas últimas están asociadas a otras áreas del cerebro, como son el locus coeruleus y la corteza prefrontal (Schulze 2021). La inhibición de la musculatura facial de la región de la glabela previene la formación de ese bucle de retroalimentación sobre estructuras cerebrales fundamentales para el procesamiento de la emoción.
Teniendo en cuenta que más de 260 millones de personas sufren de depresión en el mundo, y que muchos pacientes no responden a los tratamientos estándares, encontrar nuevas pautas terapéuticas, de fácil adhesión y bajo costo, como el tratamiento con toxina botulínica es esperanzador. No obstante, se necesitan más estudios para determinar tiempos, dosis y recurrencia del tratamiento de la Toxina botulínica en trastornos que cursan con cuadros depresivos.
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Referencias bibliográficas
Stark, S., Stark, C., Wong, B., & Brin, M. F. (2023). Modulation of amygdala activity for emotional faces due to botulinum toxin type A injections that prevent frowning. Scientific reports, 13(1), 3333. https://doi.org/10.1038/s41598-023-29280-x
Kruger, T. H. C., Schulze, J., Bechinie, A., Neumann, I., Jung, S., Sperling, C., Engel, J., Müller, A., Kneer, J., Kahl, K. G., Karst, M., Herrmann, J., Fournier-Kaiser, L., Peters, L., Jürgensen, F., Nagel, M., Prager, W., Dulz, B., Wohlmuth, P., Heßelmann, V., Wollmer, M. A. (2022). Neuronal effects of glabellar botulinum toxin injections using a valenced inhibition task in borderline personality disorder. Scientific reports, 12(1), 14197. https://doi.org/10.1038/s41598-022-17509-0
Wollmer, M. A., Magid, M., Kruger, T. H. C., & Finzi, E. (2022). Treatment of Depression with Botulinum Toxin. Toxins, 14(6), 383. https://doi.org/10.3390/toxins14060383
Schulze, J., Neumann, I., Magid, M., Finzi, E., Sinke, C., Wollmer, M. A., & Krüger, T. H. C. (2021). Botulinum toxin for the management of depression: An updated review of the evidence and meta-analysis. Journal of psychiatric research, 135, 332–340. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2021.01.016
Zamanian, A., Ghanbari Jolfaei, A., Mehran, G., & Azizian, Z. (2017). Efficacy of Botox versus Placebo for Treatment of Patients with Major Depression. Iranian journal of public health, 46(7), 982–984.
Magid, M., Reichenberg, J. S., Poth, P. E., Robertson, H. T., LaViolette, A. K., Kruger, T. H., & Wollmer, M. A. (2014). Treatment of major depressive disorder using botulinum toxin A: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled study. The Journal of clinical psychiatry, 75(8), 837–844. https://doi.org/10.4088/JCP.13m08845
Wollmer, M. A., de Boer, C., Kalak, N., Beck, J., Götz, T., Schmidt, T., Hodzic, M., Bayer, U., Kollmann, T., Kollewe, K., Sönmez, D., Duntsch, K., Haug, M. D., Schedlowski, M., Hatzinger, M., Dressler, D., Brand, S., Holsboer-Trachsler, E., & Kruger, T. H. (2012). Facing depression with botulinum toxin: a randomized controlled trial. Journal of psychiatric research, 46(5), 574–581. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2012.01.027
Finzi, E., & Wasserman, E. (2006). Treatment of depression with botulinum toxin A: a case series. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al.], 32(5), 645–650. https://doi.org/10.1111/j.1524-4725.2006.32136.x
